Вориконазол Сандоз (табл. п. плен. о. 200 мг № 14) Сандоз д.д Словения Сандоз Прайвит Лимитед Индия в аптеках города Кургана
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-004031 |
|
Дата регистрации: |
22.12.2016 |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Сандоз д.д. - Словения |
|
Дата переоформления: |
|
|
Дата окончания действия: |
22.12.2021 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Торговое наименование |
Вориконазол Сандоз |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Вориконазол |
Упаковки:
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 200 мг | 2 года; после вскрытия флакона не более 2 мес | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 50 мг | 2 года; после вскрытия флакона не более 1 мес | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
Производитель:
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Выпускающий контроль качества | Сандоз Прайвит Лимитед | Plot No.8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block,Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India | Индия |
| 2 | Производитель (готовой ЛФ) | Сандоз Прайвит Лимитед | Plot No.8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block,Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India | Индия |
| 3 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Сандоз Прайвит Лимитед | Plot No.8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block,Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India | Индия |
| 4 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Сандоз Прайвит Лимитед | Plot No.8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block,Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India | Индия |
Вориконазол Сандоз® (Voriconazole Sandoz)
Фармакотерапевтическая группа:Противогрибковое средство
АТХ:
J.02.A.C.03 Вориконазол
Действующее вещество Вориконазол
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг, содержит:
действующее вещество: вориконазол 50,000 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 63,250 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 24,250 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 6,250 мг, повидон (Коллидон К 30) 5,000 мг, магния стеарат 1,250 мг;
состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) 1,500 мг, лактозы моногидрат 1,012 мг, титана диоксид (Е171) 0,900 мг, триацетин 0,337 мг) 3,750 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг, содержит:
действующее вещество: вориконазол 200,000 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 253,000 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 97,000 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 25,000 мг, повидон (Коллидон К 30) 20,000 мг, магния стеарат 5,000 мг;
состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) 6,000 мг, лактозы моногидрат 4,050 мг, титана диоксид (Е171) 3,600 мг, триацетин 1,350 мг) 15,000 мг.
Описание:
Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "50" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "200" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Фармакодинамика:
Механизм действия
Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.
Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.
Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii; Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая инфекции Т. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Фармакокинетика:
Общая характеристика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.
При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола после приема внутрь составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с большим содержимым жиров Сmах и AUCτ снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.
Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченых радиоактивным изотопом. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от примененной дозы препарата.
После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 8% дозы препарата соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном применении вориконазола в виде таблеток внутрь Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Дети
Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) 2 раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении дозы 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК <20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получающих препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".
Показания:
- Инвазивный аспергиллез;
- кандидемия у пациентов без нейтропении;
- кандидоз пищевода;
- тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая Candida krusei);
- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
- другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
- профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой, нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), пациенты с рецидивом лейкоза);
- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к вориконазолу или другому компоненту препарата;
- одновременное применение со следующими препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, рифампицин, карбамазепин, длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), эфавиренз (в дозе 400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавир (в дозе 400 мг и выше 2 раза в сутки), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимус, рифабутин, препараты зверобоя продырявленного;
- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов, печеночная недостаточность тяжелой степени, почечная недостаточность тяжелой степени, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, увеличивающих интервал QT), нарушения электролитного баланса, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Беременность и лактация:
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы:
Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.
Перед началом терапии следует откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Взрослые пациенты
Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96% (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола.
|
Внутривенно |
Внутрь |
||
|
Пациенты с массой тела 40 кг и более |
Пациенты с массой тела менее 40 кг |
||
|
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) |
6 мг/кг каждые 12 ч |
Не рекомендуется |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
|||
|
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванныеScedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции |
4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидоз пищевода |
Не установлено |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозы для приема внутрь
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).
Продолжительность лечения
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования пациентов. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина".
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучалась.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у детей
Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг:
|
Внутривенно |
Внутрь |
|
|
Насыщающая доза (первые 24 ч) |
9 мг/кг каждые 12 часов |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
8 мг/кг 2 раза в сутки |
9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется также, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, её следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Побочные эффекты:
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях, и 279 - с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ- инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от норм результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны сердца
часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;
нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия;
редко: аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения со стороны сосудов
часто: артериальная гипотензия, флебит;
нечасто: тромбофлебит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;
нечасто: депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль;
часто: синкопе, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;
нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);
редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
Нарушения со стороны органа зрения
очень часто: нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);
часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;
нечасто: неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;
редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
нечасто: вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто: угнетение дыхания;
часто: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;
часто: диспепсия, запор, хейлит;
нечасто: дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: острая почечная недостаточность, гематурия;
нечасто: некроз почек, протеинурия, нефрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь;
часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;
нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;
редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;
частота неизвестна: кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
часто: боль в спине;
нечасто: артрит;
частота неизвестна: периостит.
Нарушения со стороны эндокринной системы
нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;
редко: гипертиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто: периферические отеки;
часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: синусит, гастроэнтерит, гингивит;
нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: лихорадка;
часто: озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта).
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции;
редко: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: отклонение от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);
часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;
нечасто: холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.
Нарушения психики
часто: галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
частота неизвестна: плоскоклеточный рак кожи.
Лабораторные и инструментальные данные
часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.
Побочное действие при применении у детей
Установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Передозировка:
Известно о трех случаях передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.
Лечение
Антидот неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие:
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
</
|
Лекарственное средство [механизм взаимодействия] |
Взаимодействие: изменение фармакокинетических параметров (%) |
Рекомендации при одновременном применении |
||||
|
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии типа "пируэт". |
Противопоказано |
||||
|
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450] |
Взаимодействие не изучалось, потенциально могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. |
Противопоказано |
||||
|
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
||||||
|
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки* |
Сmах эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑ 44% Сmах вориконазола ↓ 61% AUCτ вориконазола ↓ 77% |
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки противопоказано. |
||||
|
Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки* |
В сравнении с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки, С mах эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17%. В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, С mах вориконазола ↑ 23% AUCτ вориконазола ↓ 7% |
Одновременное применение вориконазола и эфавиренза возможно, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. После прекращения терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
||||
|
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. |
Противопоказано |
||||
|
Рифабутин [мощный индуктор CYP450] |
||||||
|
300 мг 1 раз в сутки |
Сmах вориконазола ↓69% AUCτ вориконазола ↓78% Сmах рифабутина ↑ 195% AUCτ рифабутина ↑ 331% |
|||||
|
300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки* |
В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 104% AUCτ вориконазола ↑ 87% |
Противопоказано |
||||
|
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450] |
Сmах вориконазола ↓ 93% AUCτ вориконазола ↓ 96% |
Противопоказано |
||||
|
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450\ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
||||||
|
Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) |
Сmах и AUCτ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓ 66% AUCτ вориконазола ↓ 82% |
Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано. |
||||
|
Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* |
Сmах ритонавира ↓ 25% AUCτ ритонавира ↓ 13% Сmах вориконазола ↓ 24% AUCτ вориконазола ↓ 39% |
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола превышает риск их совместного применения. |
||||
|
Зверобой продырявленный [индуктор изофермента цитохрома Р450; индуктор Р-гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% |
Противопоказано |
||||
|
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. |
Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
||||
|
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmах вориконазола↑57% AUCτ вориконазола ↑ 79% Изменения Сmах и AUCτ флуконазола не установлены. |
Подходящий режим дозирования и/или частота приема вориконазола и флуконазола не установлены. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
||||
|
Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] |
||||||
|
300 мг 1 раз в сутки |
Сmах вориконазола ↓49% AUCτ вориконазола ↓ 69% |
Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. |
||||
|
300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки* |
Сmах фенитоина ↑67% AUCτ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, Сmах вориконазола ↑ 34% AUCτ вориконазола ↑39% |
Одновременное применение возможно в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (или со 100 м г до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг). |
||||
|
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] |
Максимальное увеличение протромбинового времени приблизительно в 2 раза. |
Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
||||
|
Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] |
Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. |
|||||
|
Бензодиазепины (например,мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] |
In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. |
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
||||
|
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] |
||||||
|
Сиролимус (2 мг однократно) |
По данным независимого исследования: Сmах сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз |
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. |
||||
|
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) |
Сmах циклоспорина ↑ 13% AUCτ циклоспорина ↑ 70% |
При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации циклоспорина и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу. |
||||
|
Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг) |
Сmах такролимуса ↑ 117% AUCt такролимуса ↑ 221% |
При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до 1/3 начальной дозы и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации такролимуса и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу. |
||||
|
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] |
||||||
|
Оксикодон (10 мг однократно) |
Согласно данным независимого исследования: Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз |
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. |
||||
|
Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmаx R-метадона (активный) ↑ 31% AUCτ R-метадона (активный) ↑ 47% Сmаx S-метадона ↑ 65% AUCτ S-метадона ↑ 103% |
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
||||
|
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] |
Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
|||||
|
Ибупрофен (400 мг однократно) |
Сmax S-ибупрофена ↑ 20% AUC0-∞ S-ибупрофена ↑100% |
|||||
|
Диклофенак (50 мг однократно) |
Сmax диклофенака ↑114% AUC0-∞ диклофенака ↑ 78% |
|||||
|
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmax омепразола ↑ 116% AUCτ омепразола ↑ 280% Сmax вориконазола ↑ 15% AUCτ вориконазола ↑ 41% |
Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза. |
||||
|
Вориконазол может ингибировать другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению их концентраций в плазме крови. |
||||||
|
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) |
Сmах этинилэстрадиола ↑ 36% AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61% Сmах норэтистерона ↑ 15% AUCτ норэтистерона ↑ 53% Сmах вориконазола ↑ 14% AUCτ вориконазола ↑ 46% |
Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
||||
|
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] |
|
Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила и других наркотическиханальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, при необходимости их доза должна быть снижена. |
||||
|
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, при сопутствующем приеме налоксона) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз |
|||||
|
Фентанил (5 мкг/кг однократная доза) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза |
|||||
|
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу. |
Следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
||||
|
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенгламид) [субстраты изофермента CYP2C9] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. |
Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
||||
|
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. |
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
||||
|
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4] |
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. |
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
||||
|
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невиралгин)* [субстраты изофермента СYP3A 4, ингибиторы или индукторы CYP450] |
Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. |
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
||||
|
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифически ингибирует CYP450, повышает pH желудочного сока] |
Сmах вориконазола ↑18% AUCτ вориконазола ↑ 23% |
Коррекция дозы не требуется |
||||
|
Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] |
Сmах дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔ |
Коррекция дозы не требуется |
||||
|
Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmах индинавира ↔ AUCT индинавира ↔ Сmах вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ |
Коррекция дозы не требуется |
||||
|
Антибиотики группы макролидов |
Коррекция дозы не требуется |
|||||
|
Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] |
Сmах и AUCτ вориконазола ↔ |
|||||
|
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) |
Сmах и AUCτ вориконазола ↔ Вляние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. |
|||||
|
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5? - дифосфатглюкуронилтрансферазы] |
Сmах микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты |
Коррекция дозы не требуется |
||||
|
Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента СYP3A4] |
Сmах преднизолона ↑ 11% AUC0-∞ преднизолона ↑ 34% |
Коррекция дозы не требуется
Важно
Цены и наличие препарата уточняйте по телефонам аптек.
Адреса аптекНичего не найдено. Синонимы препарата: |
